Meny

Javascript verkar inte påslaget? - Vissa delar av Lunds universitets webbplats fungerar inte optimalt utan javascript, kontrollera din webbläsares inställningar.
Du är här

Sju viktiga framsteg inom cancerforskningen sedan millenniumskiftet

Med sina över fyra decennier inom cancerforskningen har Åke Borg varit med om en utveckling som ständigt går framåt och gör att fler överlever sin cancersjukdom. Här listar och berättar han om sju viktiga framsteg som tagits de senaste 20 åren, delvis med koppling till den egna forskningen

Åke Borg listar och berättar om sju framsteg inom cancerforskningen: 

Human genomsekvensering
Målriktad behandling med kinashämmare
HPV-vaccinering
Cancer – en polygen sjukdom
Immunterapi med checkpointhämmare
Cancerstamceller 
Syntetisk dödlighet 


Human genomsekvensering

”The Human genome project” 1990-2003 var ett internationella omfattande forskningsprojekt som för första gången kartlade människans hela genom dvs. vår arvsmassa. Detta möjliggjorde att vi på ett helt annat sätt än tidigare kunde beskriva den normala genetiska och epigenetiska variationen i vårt DNA och hur den förändras – muteras – i tumörceller och orsakar cancer.

Sedan dess har utvecklingen gått i raketfart och idag har vi olika databaser, exempelvis TCGA (The Cancer Genome Atlas – en databas över genetiska mutationer som orsakar cancer), och DNA-sekvenseringstekniker, next generation sequencing (NGS) som med hög hastighet kan sekvensera en individs hela genuppsättning för att identifiera vilka i gener och på vilka positioner som mutationer finns. 

Målriktad behandling med kinashämmare

Kunskaper om tumörers biologi och betydelsen av tumörcellernas signalsystem för överlevnad och tillväxt har lett till flera nya och betydelsefulla målriktade läkemedel mot cancer. Det handlar om läkemedel inriktade på att störa signalvägarna i cancercellerna genom monoklonala antikroppar eller via små molekyler – s.k. kinashämmare –  som kan ta sig in genom cellmembranet och blockera aktiviteten av de signalproteiner som påverkar tillväxt av tumören/cancerceller.

Numera känner vi till över 500 proteinkinaser, en grupp enzymer, av vilka många av är aktiverade i cancerceller där de främjar tumörtillväxt. Exempel på ett sådant läkemedel är Imatinib mesylate som godkändes 2001 för behandling av kronisk myeloisk leukemi.

Andra exempel på cancersjukdomar som behandlas med målriktade kinashämmare är malignt melanom, bröstcancer och akut myeloisk leukemi.

HPV-vaccinering

Cancer i livmoder och livmoderhals (cervixcancer) kan orsakas av humant papilloma virus (HPV). Genom att vaccinera sig tidigt förhindras infektion av vissa typer av humant papilloma virus (fr.a. HPV typ 16 och 18) vilket dramatiskt minskar risken för att utveckla cervixcancer men även andra former av skivepitelcancer.

Även om HPV-vaccinet blev godkänt av amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA redan 2006, är det ännu inte tillgängligt i alla delar av världen. Därför är den fulla effekten av denna vaccinering okänd, men den kan komma att utgöra en av de viktigaste förebyggande åtgärder som utförts för att förhindra cancer.

Cancer – en polygen sjukdom

Genetiska sjukdomar uppkommer när det inträffar mutationer i arvsmassan, i våra gener. När en könscell drabbas kan de dessutom föras vidare till nästa generation och ge en predisposition för cancer. Redan före millennieskiftet visste forskarna att mutationer i enskilda gener kunde ge hög risk för ärftlig cancer (t.ex. BRCA1, APC, CDKN2A, MLH1).

Vid den här tiden kartlades människans genom och tack vare nya tekniker som togs fram i samband med detta, som microarray-tekniken, blev det möjligt att i ännu större detalj studera kopplingen mellan genetiska varianter och vilka sjukdomar de kan orsaka. Det blev alltmer klart att en betydande andel vanliga cancersjukdomar, liksom andra folksjukdomar, är genetiskt betingade.

Med hjälp av genomtäckande associationsanalyser, GWAS, kan forskarna jämföra personer som insjuknat i olika cancersjukdomar med friska kontrollpersoner och med mycket omfattande material identifiera små variationer (SNPs) i genomet som var och en endast ger en marginellt ökad risk för insjuknande, men som tillsammans kan innebära en hög risk för cancer, en så kallad polygen risk.

Under 2007 gjordes den första stora GWAS studien för bröstcancer. Med hjälp av polygena riskvärden kan man i framtiden sannolikt definiera befolkningsgrupper där mer omfattande screening för tidig upptäckt och eventuell prevention kan motiveras.

Immunterapi med checkpointhämmare

Immunförsvaret har till uppgift att känna igen och oskadliggöra kroppsfrämmande ämnen som virus, bakterier och cancerceller. Samtidigt finns det i vårt immunförsvar ett antal bromsmolekyler - kontrollpunkter/checkpoints - som bromsar immunförsvaret från att bli alltför aktivt och därmed angripa våra friska celler. Bromsarna gör samtidigt så det blir svårare för immunförsvaret att upptäcka just cancerceller. Tanken med immunterapi är att stärka och styra immunförsvaret för att bekämpa och oskadliggöra cancercellerna med patientens eget immunsystem.

Tumörer med hög mutationsfrekvens är speciellt lämpliga för denna behandlingsform eftersom de kan uttrycka fler främmande molekyler. Även om det kvarstår mycket att utveckla inom immunterapin med allt fler potentiella checkpointmolekyler, så finns behandlingar som i vissa fall medfört fullständigt häpnadsväckande resultat. Det blev inte minst tydligt 2018 då Nobelpriset i fysiologi eller medicin gick till Allison och Honjo för deras upptäckter om hur man kan blockera två olika bromsmolekyler (CTLA-4 och PD-1) i vårt immunförsvar och öppna vägen för immunförsvaret att göra sitt jobb genom att förstöra cancercellerna.

Exempel på annan form av immunterapi ännu i sin linda, men det finns stora förhoppningar på vaccinering med (patientens) tumörspecifika antigen, eller CAR-T cellterapi, där patientens egna immunceller tas ut och modifieras genetiskt för att bättre identifiera och angripa tumörceller, och sedan återförs.

Cancerstamceller 

Det har länge varit känt att embryonala och därefter vävnadspecifika stamceller driver utvecklingen av komplicerade organismer som människan. Dessa fåtaliga stamceller har egenskapen att vid celldelningen kunna förnya sig själva, vara långlivade och att kunna ge upphov till andra mer specialiserade (differentierade) dotterceller som utgör den stora massan av celler i ett organ. Det har också antagits att det är en sådan långlivad stamcell som, när den erhållit en initial mutation, utgör starten för en cancerutveckling (till skillnad mot en specialiserad cell som har en begränsad livslängd och inte hinner samla på sig det antal mutationer som krävs för full utveckling av en tumör).

Med begreppet cancerstamceller, som kom i början av det nya millenniet, följer att det även inom en tumör finns en undergrupp av fåtaliga och långlivade cancerceller som utgör själva motorn i tumörtillväxten. Tidigare hade man trott att alla cancerceller i en tumör har liknande egenskaper och förmåga att driva tumörutvecklingen och sätta dottertumörer (den stokastiska modellen). Begreppet utvecklades efterhand med upptäckten av en flexibilitet (plasticitet) hos tumörcellerna, som medför att de under vissa förutsättningar kan återgå till mer ospecificerade cancerstamcells-liknande egenskaper, dvs. de-differentiera. Man tror att denna plasticitet orsakas av reversibla förändringar i arvsmassans (kromatinets) struktur och organisation, snarare än av mutationer. Det ger tumörcellen möjligheten att använda olika genuttrycks-program beroende på omgivningen och fysiologiska förutsättningar. Upptäckten har betydelse för utveckling av behandling som specifikt angriper de svårfångade cancerstamcellerna. 

Syntetisk dödlighet 

Cancerceller är muterade och går på högvarv för okontrollerad celldelning och snabb tumörtillväxt, till skillnad från celler i det normala organet där funktion och stabilitet (homeostas) främjas. Detta missbruk gör cancercellerna sårbara för attack mot den aktiverade genen/funktionen och beroende av kompenserande faktorer, en svaghet som normala celler lider mindre av.

Syntetisk letalitet (dödlighet) uppstår när en kombination av brister i två geners funktion leder till celldöd, vilket gör det möjligt att med läkemedel slå ut funktionen av den ena genen i celler där den andra redan är skadad. Den terapeutiska potentialen av detta blev uppenbar 2005 med upptäckten av den dramatiska effekten av PARP-hämning i cancerceller som förlorat funktionen av BRCA1- eller BRCA2-generna. Dessa gener sköter normalt lagning av DNA-skador och ser till så att kromosomer replikeras på rätt sätt. Utan denna funktion ansamlas DNA-skador som kan orsaka tumörutveckling, vilket är uppenbart hos patienter som ärvt en muterad BRCA1- (eller BRCA2-) genkopia och även fått den andra genkopian muterad i tumörcellerna. I dessa tumörceller aktiveras PARP för att upprätthålla en hjälplig ordning förenad med liv och fortsatt tumörutveckling, men med hämning av PARP skapas en överbelastning av reparationssystemet med DNA-skador som leder till celldöd.

Normala celler hos dessa patienter har fortfarande en fungerande BRCA-kopia och är mindre beroende av PARP och mer tåliga av dess hämning. Behandlingen har gett nytt hopp för patienter med viss form av äggstockscancer och bröstcancer, men även vid andra cancerformer där BRCA-generna frekvent är muterade. Principen (som beskrevs redan på 1940-talet) utvecklas med upptäckten av fler letala kombinationer av genfunktions bister.

 

Sidansvarig: