När vi tänker på cancer handlar det ofta om en sjukdom som utvecklas under många år hos vuxna. Men för just en grupp av leukemi, akut lymfatisk leukemi (ALL), är det tvärtom – barn drabbas oftare än vuxna. En särskild aggressiv typ av ALL kan dessutom drabba spädbarn.
Sjukdomen utvecklas snabbt, ibland redan före sex månaders ålder, och den svarar dåligt på behandling. Medan de flesta barn som insjuknar i leukemi i dag har goda chanser att bli friska, är överlevnaden för spädbarn med denna form bara omkring 50 procent.
– Det stora frågetecknet har länge varit varför spädbarn överhuvudtaget kan utveckla leukemi så tidigt. Vi vet att den avgörande genfusionen uppstår redan i fosterlivet, men vad i blodets utveckling som gör att cancern bryter ut är oklart, säger Charlotta Böiers, forskare vid Lunds universitet och en av forskarna bakom studien som undersökt just detta.
När blodsystemet är som mest sårbart
En genfusion – en typ av genetisk förändring där två gener av misstag slås ihop – kan uppstå både hos vuxna och hos foster. Men det är särskilt under fosterlivet, när blodsystemet fortfarande är under uppbyggnad, som följderna kan bli dramatiska. Man kan likna det vid en byggarbetsplats: nya blodceller produceras hela tiden, och vissa är mer känsliga för störningar.
Vid spädbarnsleukemi handlar det ofta om en specifik genfusion mellan KMT2A och AFF1. Denna fusion bildar en onkogen, en slags permanent gaspedal som bland annat driver på celldelning. Forskarna i Lund har nu visat att det är ju i ett känsligt utvecklingsstadium och i en särskild typ av fosterblodcell som denna onkogen får sitt genomslag.
Upptäckte förstadier till blodcancer
Det var när forskarna slog på genfusionen i olika blodceller hos möss som man upptäckte en tidigare okänd expansion av ovanliga B-celler. När man satte på genen under fosterstadiet såg man förstadier till immunceller, som hade proteinet CD24 på sin cellyta– och dessa tidiga B-celler hade egenskaper som efterliknande ett förstadium i sjukdomsutvecklingen.
Vissa celler finns bara under en kort tid i fosterlivet och det verkar som att de är extra mottagliga för den här genförändringen, och vi tror de kan ge upphov till de pre-leukemiska cellerna, förklarar Ariana Calderón, doktorand vid Lunds universitet och förstaförfattare till studien.
Uppkommer bara under fosterstadiet
I den känsliga fasen i blodsystemets utveckling uppträdde alltså en cell som inte betedde sig som en vanlig B-cell. Den kunde förnya sig själv och växa på ett avvikande sätt. Dessutom bar de på en genprofil som också finns hos stamceller - bland annat ett starkt uttryck av den fosteraktiva genen HMGA2.
– Tillsammans tyder detta på att just dessa celler kan utgöra första byggstenen i sjukdomsprocessen. Cellpopulationen uppkommer inte hos vuxna, utan bara när vi slår på genfusionen i fosterstadiet, säger Ariana Calderón.
Det ger en pusselbit till svaret på varför leukemi kan uppstå så tidigt hos spädbarn.
När forskarna jämförde sina fynd med patientdata från internationella kohorter kunde de se samma genmönster hos spädbarn med aggressiv ALL.
Det ger viktig information om att vår modell är relevant för sjukdomen hos människa, men också indikerar att dessa förstadieceller skulle kunna finnas kvar i utvecklad sjukdom. Detta är något vi kommer titta mer på, säger Ariana Calderón.
Betydelsen för framtiden
Studien är grundforskning, men den ger viktiga pusselbitar.
CD24 är en markör under utvärdering som möjlig måltavla för nya behandlingar inom cancerimmunterapi. Även HMGA2 kan vara intressant – när genen stängdes av i laboratorieförsök minskade leukemicellernas tillväxt, berättar Charlotta Böiers.
Nästa steg för forskarna blir att undersöka ännu tidigare stadier i blodets utveckling – kanske redan de tidiga blodcellerna som uppstår i gulesäcken och aortan.
– Kunskap är det första steget, även om behandling ligger långt bort ännu. Om vi vet när och var i fosterutvecklingen sjukdomen uppstår, kan vi också börja fundera på hur vi ska stoppa den, säger Charlotta Böiers.