Nästan 80 procent av alla nyuppkomna mutationer hos barn kommer från pappan. Att mutationer främst sker i mannens spermier beror på flera faktorer. Män producerar flera hundra miljoner spermier varje dag, vilket innebär att männens könsceller ständigt genomgår celldelning, vilket ökar risken för skadliga mutationer. Detta kan också vara en förklaring till att DNA:t i mannens könsceller är mer känsligt för yttre mutationsframkallande faktorer, än vad kvinnans könsceller är.
– Mutationer som uppstår i mannens könsceller, kan även gå obemärkt förbi de reperationsmekanismer som finns i cellerna, kanske för att de saknar de enzym för DNA-reparation som finns i kvinnans äggceller, säger Jonatan Axelsson, forskare vid Lunds universitet och biträdande överläkare på Reproduktionsmedicinskt centrum på Skånes universitetssjukhus.
Trots allt är mutationer i könsceller ovanligare än i andra celler och de har delvis därför varit svåra att hitta eftersom förändringarna inte upptäcks med de flesta sekvenseringstekniker. Nu har forskare vid Lunds universitet med hjälp av duplexsekvensering, kunnat hitta DNA-mutationer i spermier med högre noggrannhet och effektivare analys.
– Följden av förhöjda DNA-mutationer i spermier kan innebära ett ökat antal så kallade de novo-mutationer - spontana mutationer - hos barnet. Dessa mutationer sker för första gången antingen i en förälders könscell eller tidigt under barnets fosterutveckling och blir en ny genetisk förändring hos barnet. De novo-mutationer är drivande faktorer för en mängd olika sjukdomar och genetiska tillstånd, särskilt neuropsykiatriska funktionsnedsättningar, cancer, metabola sjukdomar och olika syndrom.
Pilotstudien inkluderade sex män som rekryterade vid Reproduktionsmedicinskt centrum på Skånes universitetssjukhus, ur vars blod- och spermaprover DNA extraherades och sekvenserades. På så sätt kunde forskarna få en helhetsbild av frekvensen av mutationer, vilken i slutändan kan ha koppling till barns hälsa. Frekvensen av mutationer i spermie-DNA var jämförbar med den frekvens av de novo-mutationer som har rapporterats i tidigare så kallade föräldra-barn-trio-studier, som är ett viktigt verktyg för att förstå hur gener ärvs och påverkar hälsa och sjukdomar. Typerna av de vanligaste mutationer var också väldigt snarlik bilden hos de novo-mutationer hos barn.
– Vi hittade även en hög andel cirkulärt DNA som fanns utanför spermiernas kromosomer och är format som ringar, vilket var förvånande. Dessa kan tänkas bidra till en ökad risk för genomisk instabilitet, men vi vet fortfarande väldigt lite om ifall och hur dessa dessa cirkulära DNA-molekyler nedärvs i barnet.
I tidigare studier har Jonatan Axelsson visat att söner, vars pappa rökte vid tiden för graviditeten, hade hälften så många spermier som söner till icke rökande fäder. Nästa steg är att använda duplexsekvensering för att studera mutationer i en större grupp män för att se om rökare har en förhöjd frekvens av mutationer i sina spermier, samt studera sambandet mellan mutationsfrekvens och andra parametrar för spermakvalitet.
– En tes som vi vill undersöka är om högre frekvens av mutationer i spermierna kan vara kopplad till låg spermakvalitet och sämre chanser att lyckas få barn, avslutar Jonatan Axelsson.
