När Katherine A. High klev in i genterapins värld var konceptet mer teoretiskt än praktiskt. Hon minns de tidigaste försöken i fältet – och de tidiga misslyckandena. Men också de första verkliga genombrotten, och patienterna vars liv förändrades för alltid.
Att göra gener till medicin
I dag är hon gästprofessor vid Rockefeller University, VD för RhyGaze AG och har tidigare varit president och forskningschef vid Spark Therapeutics. I sitt föredrag som mottagare av Bengt Samuelsson-priset delade Katherine High med sig av tre decenniers erfarenheter – en berättelse om uthållighet, innovation och genombrott som förändrat mänskliga liv.
Tre avgörande upptäckter inom genetiken ligger till grund för att vi ser allt fler genterapier: DNA-strukturens avslöjande, utvecklingen av PCR-tekniken och kartläggningen av människans genom. Men något annat var minst lika viktigt.
– Framsteg inom virologin, särskilt sedan 1930-talet, var en nyckel. Tack vare elektronmikroskopet kunde forskare äntligen se viruspartiklar – nukleinsyror inneslutna i en proteinkapsel, sade High.
På 1970-talet föddes nämligen idén att använda modifierade virus som transportmedel – så kallade vektorer – för att föra in friska gener i sjuka celler. Virusen berövades sin förmåga att föröka sig i kroppen men behöll kapaciteten att leverera genetiskt material till mänskliga celler.
De första kliniska försöken inleddes i början av 1990-talet vid NIH i Bethesda, Maryland, med patienter som hade svår ärftlig immunbrist.
Motgångarna som bromsade fältet
I början av 2000-talet drabbades fältet av svåra bakslag. En tonåring som deltog i en klinisk studie avled av en toxisk reaktion på en adenovirusvektor. I en annan utvecklade deltagare leukemi. Investerare drog sig ur. Flera virusvektorer – som adenovirus – övergavs för behandling av genetiska sjukdomar.
Farten återvände när adeno-associerade virus (AAV) blev förstahandsvalet som leveransmetod. AAV integreras inte i genomet hos mottagaren, vilket gör dem säkrare, men de möjliggör ändå ett långvarigt genuttryck – vilket betyder att den tillförda genen fortsätter fungera i cellerna under lång tid och producerar det som patienten annars saknar. Detta är särskilt användbart i behandlingar mot livslånga sjukdomar.
Genterapins konst ligger i att välja rätt sjukdomsmål.
High förklarade under föreläsningen att genterapi påminner mer om kirurgi än om traditionell läkemedelsbehandling – behövs oftast en enda dos. Eftersom många genterapier riktar sig mot mycket sällsynta sjukdomar, kan de godkännas baserat på mindre kliniska prövningar än vanliga läkemedel, där man ofta undersöker effekt och säkerhet i större grupper.
– Det säger något om hur kraftfullt det är att återinföra en saknad gen vid en sjukdom som uppstår just därför att genen saknas, sade High.
Jakten på en fungerande behandling
High berättade om sitt arbete med hemofili B, en ärftlig sjukdom som sitter på X-kromosomen och därför framför allt drabbar pojkar. Den orsakar livslång brist på en koagulationsfaktor som behövs för att blodet ska kunna levra sig och stoppa blödningar. Tidiga resultat i djurmodeller var lovande, men försök på människor förde med sig nya komplikationer.
Hos en patient steg nivåerna av koagulationsfaktor dramatiskt – bara för att rasa ihop veckor senare. Forskare misstänkte en immunreaktion eftersom detta är ett tecken på att kroppens immunsystem “angrep” det som levererades. Kände kroppen igen det modifierade viruset och tolkade det som ett hot? Att förstå immunsystemet blev avgörande.
Genom att kartlägga immunsvaret och skräddarsy genkonstruktionen lyckades Highs team uppnå långvariga effekter hos patienter – vid lägre doser och med färre biverkningar. Terapin godkändes i Europa och Kanada 2024 efter fas 3-studier ledda av Pfizer.
Ett vägskäl – och en ny början
När de externa forskningsanslagen började tryta 2004 fick High stöd av sitt sjukhus för att fortsätta – på ett villkor: att hon också satsade på behandlingar för andra svåra barndomssjukdomar. Det ledde till ett fruktbart samarbete med Jean Bennett, specialist på ögonsjukdomar.
Tillsammans utvecklade de en genterapi för LCA2 – en sällsynt ärftlig näthinnesjukdom orsakad av mutationer i RPE65-genen. Barn med LCA2 föds med kraftigt nedsatt syn och blir ofta helt blinda under tonåren.
– Synförlusten börjar tidigt, men ögat förblir strukturellt intakt ett tag. Det gav oss ett terapeutiskt fönster där genterapi kunde fungera.
Behandlingen använde AAV för att leverera en fungerande kopia av RPE65-genen. Virusets hölje löstes upp efter infusionen och lämnade på så vis kvar den friska genen. Det blev dags för kliniska studier.
– Redan vid låga doser var förbättringarna dramatiska. En ung kvinna ringde sin läkare tre veckor efter behandlingen och sa: ”Jag öppnade ögonen och kunde se möblerna i min lägenhet.” Andra kunde äntligen se sina mobiltelefoner.
Katherine High visade en film på patienter som navigerade en hinderbana – en slags labyrint – före och ett år efter behandlingen. Inledningsvis kunde en deltagare inte ta sig igenom den alls. Ett år senare gick de igenom den utan problem.
– Varje behandling har sin egen utmaning. Med hemofili handlade det om immunsvaret och vektordesign. Med ögonsjukdomen handlade det om att hitta rätt mätpunkter och ta sig förbi regulatoriska hinder.
High var i hög grad involverad i utvecklingen av Luxturna – den första FDA-godkända genterapin för en ärftlig ögonsjukdom – genom Spark Therapeutics, ett företag hon var med och grundade.
Nu blickar hon framåt mot nästa generation av syntetiska AAV, som har förändrade kapsider – alltså det proteinskal som omger viruset och som avgör vilka celler i kroppen det kan ta sig in i.
– Dessa nya kapsider är mer vävnadsspecifika. Men det avgörande är alltid att matcha det kliniska behovet med vad vektorsystemet faktiskt kan leverera.
Lärdomar från en banbrytande karriär
Enligt High beror de flesta misslyckanden inom genterapi på två saker: antingen att man underskattar vad som krävs för att uppnå en terapeutisk effekt, eller överskattar vad teknologin kan leverera.
– Genterapins konst ligger i att välja rätt sjukdomsmål. Och den gyllene regeln är att använda den lägsta effektiva dosen. Varje flaskhals i utvecklingen måste lösas – även om det aldrig ger dig en artikel i Nature.
Katherine Highs föredrag var en stark påminnelse om att genetik inte bara handlar om livets kod – utan också om mod, uthållighet och viljan att förändra liv.