När världen stängde ner under pandemin öppnade lipidnanopartiklar dörren till en ny sorts vaccin. Nu siktar forskare på att använda tekniken för att behandla cancer, genetiska sjukdomar och till och med skräddarsy läkemedel utifrån individens DNA.
– Men även om gensaxen CRISPR Cas/9 och öppnar upp för att rätta till genetiska fel, så måste verktygen ta sig in i cellerna och nå fram till genen som ska korrigeras. Därför forskas det intensivt på lipidnanopartiklar, för att förstå hur de ska kunna användas för att leverera nya botande behandlingar mot sjukdomar som cancer, genetiska sjukdomar och till och med en del neurologiska tillstånd.
– Vi kommer ha kapacitet att skriva om den genetiska koden när den stavats fel. Tekniken finns redan. Men leveransen måste lösas, och där erbjuder lipidnanopartiklar en möjlig lösning, säger Anders Wittrup, forskare på institutionen för klinisk vetenskap och vid Wallenberg Centrum för molekylär medicin, vid Lunds universitet.
Han är även onkologläkare vid Skånes universitetssjukhus och hans forskargrupp fokuserar på just RNA-terapier och på lipidnanopartiklar. Målet är att förstå hur vi bättre kan nyttja partiklarna för leverans av nya läkemedelsbehandlingar.
Grejen med lipidnanopartiklar
Lipidnanopartiklar låter high-tech – men i grunden är de byggda av fett. Precis som kroppens cellmembran består de av lipider, vilket gör dem både biokompatibla och skickliga på att smälta in i kroppen med begränsad aktivering av immunförsvaret. Partiklarna fungerar som skyddande bubblor, som kapslar in känsligt innehåll, till exempel mRNA eller andra aktiva substanser, och hjälper dem in i cellerna.
Man kan beskriva dem som små sfärer – en liten fettdroppe – som fraktar sitt innehåll till cellernas inre. Och det vore inte helt oväntat om de en dag spelar huvudroll i ett Nobelpris. Men två stora utmaningar måste lösas för att drömmen om effektiv leverans av mRNA och gensaxar till olika delar av kroppen ska bli verklighet.
Att styra var i kroppen de hamnar
Den första utmaningen är att veta att lipidnanopartiklarna hamnar på rätt ställe. De flesta lipidnanopartiklar som injiceras intravenöst hamnar i levern – oavsett vart man egentligen vill att de ska ta vägen. Levern är kroppens stora filtreringscentral och plockar effektivt upp främmande partiklar. Men för att behandla en tumör eller en genetisk sjukdom i ett visst organ krävs mycket mer precision.
– Vid läkemedelsleverans måste man nå fram till den vävnad man vill behandla, få in tillräckligt av RNA-materialet och nå tillräckligt många celler. Det måste vara effektivt, säger Anders Wittrup.
Kikat på partiklarna med superupplösning
I en ny studie, publicerad i Nature Communications, har Anders Wittrups grupp tillsammans med AstraZeneca använt en metod som kallas superresolution-mikroskopi för att i detalj studera hur det går till när RNA levereras i cellerna med hjälp av lipidnanopartiklar. Superresolution innebär att man kan se detaljer på cellnivå som är för små för vanliga mikroskop. Det gör det möjligt att följa hur nanopartiklarna beter sig när de väl tagit sig in i cellen.
Den andra stora utmaningen för lipidnanopartiklar är att de fastnar i så kallade endosomer – små förvaringsbubblor inne i cellen, där främmande ämnen ofta stängs in.
Målet är att en tillräckligt effektiv RNA-leverans i framtiden ska kunna stänga av de drivande cancergener som råkar vara överaktiva i en specifik patients tumör. Detta är den heliga Graalen inom onkologin
– Vi såg i studien att lipidnanopartiklarna måste göra ett hål på endosomen för att leverera sin RNA-last till det inre av cellen, som kallas cytosolen. Men även om det görs ett hål, så såg vi också att det är ganska liten mängd RNA som verkligen levereras in i cytosolen från endosomen. Dessutom gör lipidnanopartiklarna ibland hål på strukturer där det inte finns något RNA tillgängligt att leverera. Det innebär onödig skada utan effekt, säger Johanna Johansson, en av förstaförfattarna till studien i Nature Communications.
Problemet är alltså inte bara att ta sig in i cellen, utan också att komma vidare och öppna rätt dörr. Som att inte bara ta sig in i ett hus, utan också hitta vägen ut ur hallen och in i köket där maten lagas, och öppna dörren.
Från vaccin till precisionsmedicin
Men när man väl kommit fram till rätt rum behöver man också säkra att tillräcklig mängd RNA hamnar där det ska. För vaccin räcker det att en liten mängd mRNA når immunförsvarets celler. Immunförsvaret är effektivt och kan bygga upp ett skydd även från små signaler. Men för att behandla cancer eller genetiska sjukdomar i specifika organ krävs större doser för att behandlingen ska vara effektiv.
Kunskapen som Anders Wittrup och forskarna nu presenterar, ger en pusselbit i arbetet med att förbättra leveransträff och effektivitet. Lipidnanopartiklar har redan använts till miljarder människor utan att någon uppenbar röd flagg hissats. Men det finns ett behov av att gör dem effektivare och mer träffsäkra.
– Det vi nu sett i studien kan hjälpa till att ta tekniken vidare. Vi har identifierat de steg som måste förbättras och bli mer effektiva så att vi ska kunna använda lipidnanopartiklar för att nå till fler vävnader i kroppen och därmed behandla fler sjukdomstillstånd. Målet är att en tillräckligt effektiv RNA-leverans i framtiden ska kunna stänga av de drivande cancergener som råkar vara överaktiva i en specifik patients tumör. Detta är den heliga Graalen inom onkologin, säger Anders Wittrup.
