Kort om studien: genvarianter och betacellsdysfunktion vid typ 2-diabetes // grundforskning // kvantitativ studie // in vitro.
- Hudceller från person med riskgen för diabetes typ-2 ”backades” till så kallade pluripotenta stamceller
- En del av stamcellerna korrigerades med hjälp av CRISPR.
- Stamcellerna omvandlades sedan till insulinproducerande betaceller – en del med riskvarianten och en del utan denna
- Metodutvecklingen är studiens huvudsyfte, men forskningen visar även att celler med riskvarianten hade förändringar i de signalvägar som styr hur betaceller svarar på melatonin
Melatonin är hormonet som hjälper oss att somna. När det mörknar stiger nivåerna i kroppen, vilket signalerar att det är dags att varva ned. Samtidigt minskar kroppens förmåga att frisätta insulin – något som är logiskt, eftersom vi vanligtvis inte äter på natten.
För de flesta fungerar detta utan problem. Men hos vissa personer finns en genetisk variant i melatoninreceptorn, med det något krångliga namnet MTNR1B, som gör att insulinfrisättningen hämmas mer än normalt. Tidigare studier har visat att personer med den här varianten har en ökad risk att utveckla typ 2-diabetes.
Genetisk pusselbit
Även om man länge känt till sambandet mellan genvarianten och typ 2-diabetes, har det varit svårt att förstå exakt hur varianten påverkar cellerna. Det har forskare i Lund nu tagit sig an med en teknik som nobelprisades 2012, nämligen att göra stamceller från ”vanliga” celler som till exempel hudceller.
Många sjukdomar uppstår när en viss celltyp i kroppen inte fungerar som den ska. För att kunna undersöka vad som händer kan forskare skapa nya exemplar av just den celltypen – och för att göra det räcker det med ett litet hudprov. Hudcellerna omvandlas först till stamceller, som sedan styrs att utvecklas till den önskade celltypen genom att de får exakt rätt näringsämnen vid rätt tidpunkter. De framodlade cellerna bär på samma gener och eventuella mutationer som cellerna i den ursprungliga vävnaden.
Återskapade celler med och utan riskgen
I studien användes hudceller som donerats av en person med riskvarianten av genen. Dessa backades till stamceller, som fungerade som en slags nystart och utgångspunkt för att skapa den celltyp de ville studera: betaceller.
Forskarna utvecklade ett ”recept” för vilka tillväxtämnen som stamcellerna behövde matas med för att utvecklas till insulinproducerande betaceller. Med hjälp av gensaxen CRISPR ändrade forskarna en liten del av DNA:t i vissa av stamcellerna, så att riskvarianten försvann.
– På så sätt skapades två grupper med celler, så kallade cellinjer, från samma person: en med riskvarianten och en där varianten korrigerats. Skillnaderna mellan de två linjerna kunde vi sedan studera sida vid sida, säger Malin Fex, diabetesforskare vid Lunds universitet som lett studien.
”Som science fiction”
Det här tillvägagångssättet kan bli ett kraftfullt verktyg att förstå sjukdomens mekanismer på molekylär nivå.
– Metoden är som science fiction, och det är väldigt spännande att vi använt den nu inom diabetesforskningen. Tack vare att det finns duktiga stamcellsforskare vid Lunds universitet så har vi fått fin hjälp med att omvandla hudceller från patienter till stamceller, säger Malin Fex.
Banar väg för ny kunskap
Forskarna ser även i studien att celler med riskvarianten har förändringar i de signalvägar som styr hur betaceller svarar på melatonin, vilket i sin tur påverkar insulinfrisättningen.
– Ett viktigt mål för oss var att kunna konvertera stamcellerna från hud till insulinproducerande betaceller. Det andra viktiga målet var att optimera CRISPR tekniken för att kunna ändra en enda liten byggsten i DNA sekvensen för att rätta till riskgenen, berättar Malin Fex.
Genom att på det här sättet kombinera stamcellsteknik och genredigering kan forskarna nu fortsätta kartlägga de molekylära mekanismer som kopplar melatoninreceptorn till typ 2-diabetes – kunskap som på sikt kan bana väg för nya behandlingar.