Den brännande smärtan av en het röd chilipeppar, känslan av värme i solen eller kyla när vi dyker ned i vattnet är något vi länge erfarit, men ingen förstod riktigt hur temperatur översätts till elektriska nervsignaler som hjärnan kan tolka, fram tills upptäckten som nobelprisades 2021.
– På den här tiden blev jag intresserad av naturprodukters biologi och inspirerad av de som använde dem för att kartlägga viktiga signalvägar i kroppen. Jag ville ta reda på mer om hur läkemedel fungerar på en molekylär nivå. Hallucinogener, magiska svampar som psilocybin – jag ville förstå hur de fungerar, säger David Julius.
David Julius vände sig till kapsaicin för att hitta svaret. Ämnet finns i chilipeppar och leder till känslan av hetta som mat kryddad med chilipeppar kan frambringa.
– Där finns en stimulus du kan koppla till ett beteende som startar i kroppens yttre och som tar sig vidare in i hjärnan. Detta erbjöd en möjlighet att förstå de molekylära mekanismerna bakom känselupplevelserna, förklarar han.
Illustration av jonkanalerna TRPV1 (chilipepparreceptorn) och TRPM8 (mentolreceptorn) som öppnas då temperaturen är högre än 43 celsiusgrader (TRPV1) och lägre än 27 celsiusgrader (TRPM8). Då släpps natrium- och calciumjoner in i nervcellen och bildar en elektrisk signal som när den når hjärnan gör att vi känner hetta och kyla. Illustration: Peter Zygmunt
Enkelt beskrivet framställde David Julius och hans forskargrupp ett bibliotek över små DNA-fragment från nervceller som man visste svarade på temperatur och smärta. Genom att sedan låta odlade celler, som normalt inte reagerar på kapsaicin, uttrycka proteiner från olika delar av detta bibliotek kunde man till slut hitta rätt gen som kodar för en jonkanal, TRPV1, i cellmembranet (se bild) och som också svarar på smärtsam värme över 43 grader.
– Från början visste vi inte vad vi skulle hitta, men vi var säkra på att om vi kunde klura ut hur kapsaicin fungerar så skulle vi lära oss något intressant.
Med hjälp av samma strategi, men med mentol som verktyg så kunde David Julius snart därefter identifiera receptorn (TRPM8) som aktiveras av kyla. Idag känner vi till ett antal liknande temperatursensorer som ingår i familjen TRP-kanaler och som tillsammans täcker olika temperaturer, allt från smärtande kyla till smärtande värme.
Det mesta av det du gör kommer förmodligen att misslyckas, men det är en del av processen. Till slut stöter du på något, och plötsligt händer det!
Nya strategier mot smärta
Förhoppningen är att forskningsresultaten på sikt kan bidra till behandlingar mot kronisk smärta. För där behövs verkligen nya strategier och behandlingar.
– Vi tror att de här jonkanalerna kan påverkas av inflammatoriska ämnen som produceras vid akuta vävnadsskador, men som när systemet drivs på för hårt kan leda till ihållande eller kronisk smärta.
Smärta är ett varningssystem. När vi bränner oss i solen blir vi känsliga för värme eller tryck eftersom inflammatoriska ämnen påverkar kapsaicin-receptorn och andra receptorer. Det ökar vår känslighet så att vi ska skydda det brända området.
– Men smärta kan övergå till att bli mer kronisk. Ett exempel är smärtan i knät från artros. Inflammation är en del av i knäsmärta på grund av artros, och då ökar de nervändarnas känslighet. Men någonstans måste det uppstå även förändringar i centrala nervsystemet som bidrar till att smärtan blir ihärdig, kronisk.
Nu arbetar många forskare för att förstå varför. David Julius forskargrupp undersöker inflammationsmolekyler på atomnivå och vill också förstå mer om hur olika celltyper bidrar till kronisk smärta och har framför allt intresserat sig för invärtes smärta, som man kan erfara exempelvis vid tarmsjukdomen IBS.
– Vi valde något som vi vet att många lider av, som är intressant ur ett mekanistiskt perspektiv och som vi kan angripa från flera olika vinklar. Lite grand beroende på vem du frågar så är IBS mellan 2-5 gånger mer vanligt hos kvinnor.
I projektet arbetar även hans fru Holly Ingraham, som är professor i cellulär och molekylär farmakologi och en barnläkare med inriktning mot gastro.
Om du fick välja en fråga som du kunde få svaret på inom forskningen, vilken skulle det vara?
– Svårt. Det är inte riktigt hur forskning fungerar, det handlar i stället om en pågående process. Men det är klart, att få reda på vad som styr växeln mellan den akuta och den kroniska smärtan, det hade varit värdefullt att veta.
Ibland använder vi ordet smärta lite slarvigt, ungefär som vi gör med ordet cancer, menar David Julius:
– Om du frågar en cancerforskare så är det klart att denne vill förstå vad som orsakar cancer. Men det kan finnas olika faktorer bakom, beroende på om det handlar om melanom eller osteosarkom. Förmodligen finns det flera mekanismer som bidrar till olika sorters kronisk smärta. Jag tror att knäsmärta vid artros kan ha vissa likheter med migränsmärta, men jag tror även att det finns skillnader.
Trodde nobelsamtalet var ett skämt
David Julius må visserligen vara van att få priser, men att någon ringer mitt i natten för att meddela nyheten hade inte hänt förr. Han trodde att det var ett skämt, trots att han ofta förhandtippats.
Det har nu gått ett drygt år sedan det berömda telefonsamtalet. Pandemin satte käppar i hjulet för nobelfestligheterna 2021, men i december 2022 firar rekordmånga nobelpristagare på plats i Blå Hallen i Stockholms stadshus. Då har Nobelstiftelsen bjudit in pristagarna även från 2020 och 2021. David Julius likaså. Och i maj 2023 besöker han Lund, då han promoveras till hedersdoktor vid Medicinska fakulteten, Lunds universitet.
– Jag har besökt Lund tidigare och har vänner där som jag samarbetat med, bland annat Peter Zygmunt.
Hur har nobelpriset påverkat din vardag?
– Jag går fortfarande till labbet om dagarna och talar forskning med kollegorna. Två veckor efter tillkännagivandet stötte jag på en kollega med kontor i samma korridor. Hon menade att det var en ära att dela korridor med mig. Jag svarade: ”Men vi har ju delat korridor i två år, och egentligen har inte så mycket ändrats”.
Med all uppmärksamhet kommer också ett ansvar och många förfrågningar.
– Min mamma undrar hur detta kunde ske – och jag svarar ”hårt arbete, mamma, hårt arbete”. Jag har numera en reserverad parkeringsplats på universitetet, det är stort! säger han och skrattar.
Den fria nyfikenhetsforskningen
Upptäckten om TRP-kanaler som temperatursensorer är ytterligare ett i raden av alla exempel på hur grundforskning resulterar i ett nobelpris. Och redan när David Julius gick på college drogs han till grundforskning. På den tiden hade han svårt att sitta still i klassrummet och behövde något att göra på rasterna. Han sökte sig till labbet som erbjöd ett avbrott mot det monotona.
– Det började som en hobby, men det växte. Du får fram data som du behöver fundera på, och sedan försöker du förstå vad som händer i något du inte ens kan se med blotta ögat. På den tiden var det så. Nu har vi elektronmikroskop och annat som gör att vi kan se cellerna. Men då var det som att du fantiserade fram något och sedan testade du detta i labbet med olika metoder. Det är vackert!
Forskningen är oberäknelig och har inga garantier. David Julius berättar hur han nyligen talade med en student som tvekade mellan om han skulle bli forskare eller läkare. Båda yrkena, säger David Julius, är värda att eftersträva, men fundamentalt olika. De som studerar till läkare följer en tydlig bana där man vet att på andra sidan tunneln väntar ett bra yrke.
– Forskning saknar sådana skyddsräcken. Den erbjuder en större frihet, ja, men också en frihet att misslyckas. För en del är detta irriterande. Det finns inga garantier för om man kommer att lyckas. Men om du är passionerad och drivs av antingen frågeställningarna eller teknologin/metoderna, och om du är ihärdig trots misslyckanden, så kommer du att uppnå något.
David Julius talar gärna och ofta om att som forskare både vara en mentor för andra och att själv ha förebilder. Att vara mentor liknar upptäckandet på så vis att de båda är väldigt uppfyllande – och han menar att de två ofta hänger ihop. Två forskare han själv arbetat med har också fått nobelpris, Randy Schekman 2013 och Richard Axel som delade Nobelpriset i medicin 2004 med Linda B. Buck.
– När jag talar med unga brukar jag betona att man inte behöver komma från en akademikerfamilj för att lyckas som forskare. Det du behöver är nyfikenhet, och drivet att våga. Jag brukar alltid säga till mina studenter, speciellt de som ”hamnat i dvala”, att ihärdighet lönar sig. Är du bara intresserad av det du håller på med, fortsätt. Det mesta av det du gör kommer förmodligen att misslyckas, men det är en del av processen. Till slut stöter du på något, och plötsligt händer det!