Javascript är avstängt eller blockerat i din webbläsare. Detta kan leda till att vissa delar av vår webbplats inte fungerar som de ska. Sätt på javascript för optimal funktionalitet och utseende.

Webbläsaren som du använder stöds inte av denna webbplats. Alla versioner av Internet Explorer stöds inte längre, av oss eller Microsoft (läs mer här: * https://www.microsoft.com/en-us/microsoft-365/windows/end-of-ie-support).

Var god och använd en modern webbläsare för att ta del av denna webbplats, som t.ex. nyaste versioner av Edge, Chrome, Firefox eller Safari osv.

Högtryck på blodigt allvar – Kärlforskare vill intensifiera jakten på orsakerna

Porträttfoto på Karl Swärd
Karl Swärd forskar om hur blodets krafter påverkar kärlväggen och tvärtom, det vill säga hur blodkärls mekaniska egenskaper påverkar blodtrycket. Foto. Agata Garpenlind

Högt blodtryck skadar våra blodkärl. Det skadar också vårt hjärta, vår hjärna och våra njurar. Ett högt blodtryck ökar också risken att drabbas av hjärtinfarkt och stroke. Exakt varför högt blodtryck är farligt vet man dock inte.
– Skälet till det är att vi länge haft effektiva blodtryckssänkande mediciner, och då har det inte betraktats som angeläget att ta reda på hur skadorna på blodkärlen uppstår. Den ståndpunkten måste omvärderas, säger Karl Swärd, professor i fysiologi, som leder forskargruppen Cellulär biomekanik vid Lunds universitet. Gruppen vill finna svar på hur det höga blodtrycket skadar kärlen.

Hypertoni, det vill säga ett förhöjt blodtryck, intog nyligen första platsen bland riskfaktorer för världens totala sjukdomsbörda.
– Ju fler andra riskfaktorer en person har för sjukdom i hjärta och kärl, desto större anledning att kontrollera och behandla sitt förhöjda blodtryck, säger Karl Swärd.

Reparera kärlskador

Hans forskargrupp, Cellulär biomekanik, vid Institutionen för experimentell medicinsk vetenskap i Lund vill ta reda på hur tryck känns av i kärlväggens celler. Detta i syfte att förstå de mekanismer som ligger bakom blodtryckets skadliga effekter på kärlen.
– Om vi kan kartlägga de bakomliggande orsakerna, kan vi förhoppningsvis finna nya mekanismer som kan användas för att förhindra eller reparera kärlskador som uppkommit mekaniskt, på grund av att blodtrycket varit för högt. Vi behöver också förstå mer om kopplingen mellan ett förhöjt blodtryck och ökad fettinlagring i kärlväggen så uppenbaras troligen nya mekanismer vi kan angripa för att motverka kärlsjukdom, förklarar Karl Swärd.
Definitionen av tryck är den kraft som utövas per ytenhet. För just blodtryck håller man fast vid enheten mm kvicksilver. Trycket skapar en utåtriktad kraft, på till exempel kärlväggen, som sträcker ut cellerna. Cellerna i kärlväggen svarar på den kraften
.
– Tillsammans ger dessa krafter stora biologiska effekter, på både kort och lång sikt. Vi är intresserade både av de kortsiktiga och de långsiktiga biologiska effekterna av dessa krafter, och kanske särskilt hur ett förhöjt blodtryck leder till ett ändrat genuttryck, det vill säga hur vår arvsmassa aktiveras av mekaniska krafter.

Kärl är alltså smarta levande material som anpassar sig efter belastning med hjälp av dessa coola proteiner!

Aktiverar gener

I cellens kärna finns DNA som innehåller kroppens alla gener. Men alla gener är inte aktiva i alla celler. För att en gen ska bli aktiv i en viss cell krävs transkriptionsfaktorer som aktiverar den.  DNA:t i den aktiva genen kopieras till en RNA-kopia, som sedan kan användas som ritning för syntesen av ett protein. Detta kallas att genen uttrycks i cellen.

I centrum för gruppens forskning står två familjer av mekaniskt aktiverade transkriptionsfaktorer, kallade MRTFs och YAP/TAZ.
– Dessa transkriptionsfaktorfamiljer har en mycket finurlig aktiveringsmekanism: när cellens skelett utsätts för mekanisk belastning, som vid högt blocktryck, släpper de cellskelettet och tar sig in i cellkärnan där de aktiverar massor av olika gener. Vi intresserar oss för vilka målgener de har i cellerna i kärlväggen, hur de bidrar till sjukdom, och vad som händer när man inaktiverar dem.

–  De här transkriptionsfaktorfamiljerna är det smartaste evolutionen kommit på för att detektera och svara på mekanisk kraft. Kärl är alltså smarta levande material som anpassar sig efter belastning med hjälp av dessa coola proteiner.

Pilotförsök

Kärlforskarna i Lund använder sig i sin forskning av internationella så kallade expressionsdatabaser där man kartlagt uttrycket av gener i kroppens olika organ hos tusentals individer.

– Vi använder oss av bioinformatik i kombination med cell- och molekylärbiologi för att hitta gener som regleras av mekanisk kraft.  Det är till exempel känt sedan länge att MRTFs driver uttrycket av proteiner som är viktiga för sammandragning av cellerna i kärlväggen, men vi ser att gener som är väsentliga för att cellerna ska gripa tag i underlaget troligen också regleras. Sedan kör vi pilotförsök där vi med hjälp av virus överuttrycker, eller inaktiverar, MRTFs i odlade celler. Vi kan då mäta hur aktiva generna är i cellerna. Slutligen studerar vi de reglerande genernas påverkan på artärer med hjälp av knockout-möss (se ordförklaring nedan).

Och vad kan gruppens forskning innebära för patienter i framtiden?

– I bästa fall kan vår forskning ge nya innovativa terapier för att motverka de skadliga konsekvenserna som ett förhöjt blodtryck ger. I sämsta fall har vi lärt oss något nytt, och man kan konstatera att det senare i allmänhet är ett viktigt mervärde som kan ligga till grund för det andra forskare sedan gör.

Det finns historiskt många exempel som visar att de allra viktigaste framstegen som gjorts inom medicinsk forskning ofta går att spåras bakåt till det vi kallar grundforskning.

Är det möjligt att säga när de nya eventuella terapierna kan börja användas?

– Det är svårt för att inte säga omöjligt att veta när vår forskning kan komma patienter till godo. Många anslagsgivare vill att man skriver om detta och jag gör sannerligen mitt bästa varje gång, även om det ger mig känslor av obehag. Jag har sett massor av exempel på utsagor om hur många och vilka som ska räddas av viss forskning, men där resultat helt har uteblivit (hittills). Det är rimligare att säga att vi ska göra vårt bästa och sedan får vi se hur långt det räcker.

Det finns historiskt många exempel som visar att de allra viktigaste framstegen som gjorts inom medicinsk forskning ofta går att spåras bakåt till det vi kallar grundforskning. Det är som görs för att öka kunskapen inom ett område, utan att det finns direkt tillämpning i den nära framtiden.

Mycket av forskningsarbetet görs i nära samarbete med Sebastian Albinsson och hans forskargrupp Molekylär kärlfysiologi, men också med andra forskare vid Medicinska fakulteten, vars biomekaniska intressen tangerar Swärds grupp.
Forskningsutmaningarna är många, men den kanske främsta är att generera anslagsintäkter som är tillräckliga för att upprätthålla gruppens mångfacetterade forskningsstrategi.
– En annan utmaning är att mycket av vår forskning är tekniskt krävande. För att bli bra på att montera små artärer med en inre diameter på 100–150 mikrometer i våra tryck- och trådmyografer måste man träna mycket!

Vilka är de viktigaste trenderna inom ditt forskningsområde just nu?

– Nybildning av blodkärl har varit hett länge eftersom tumörer kapar styrsystemen för nybildning av blodkärl för att tillgodose sin egen blodförsörjning. Intresset för icke-kodande transkript, det vill säga RNA som inte kodar för proteiner, har också varit stort under flera år. Det började med micro-RNA, RNA-molekyler som bidrar till genregleringen, och nu är det långa icke-kodande RNA som gäller. Det finns flera sådana i kärlväggen som man borde titta närmare på (bland annat MBNL1-AS1), men de är ganska svåra att studera. Mekaniskt aktiverade transkriptionsfaktorer är ständigt relevanta!

* Ordförklaring, knockout-djur: I studier där man vill veta vad som händer när en gen saknas används så kallade knock-out-djur. Det innebär att en viss gen slås ut eller stängs av.


Bildreportage från arbetet i Karl Swärds forskargrupp

 

Bilden visar en kammare i en tryckmyograf.

Bilden visar en kammare i en tryckmyograf. Här monterar forskargruppen små artärer (ca 100 µm) som genomflödas via mikropipetter med blodliknande vätska. Vätskan pumpas med olika tryck och flödeshastighet samtidigt som artärdiametern filmas och mäts. Om man ökar trycket drar artären ihop sig, och om man ökar flödeshastigheten vidgas den. Utrustningen används för att undersöka vad som händer med artärfunktionen i olika transgena musmodeller, till exempel sådana som saknar mekaniskt aktiverade transkriptionsfaktorer eller målgener för desamma. Cellernas biomekaniska funktioner kan då undersökas i nästan naturlig kontext med väldigt exakt kontroll av de experimentella omständigheterna.


Catarina Rippe som är biträdande forskargruppschef lösning i trådmyograf-kammrarna.

Här byter Catarina Rippe som är biträdande forskargruppschef lösning i trådmyograf-kammrarna. I dessa kan gruppen montera 16 små artärer för att mäta kraftutveckling vid stimulering med olika transmittorer, till exempel noradrenalin. Även den här utrustningen används för att bestämma blodkärls biomekaniska egenskaper. Blodkärl från både människor och transgena musstammar används. Det tar fyra timmar att montera i alla kammare, men sedan kan försöket pågå i minst tolv timmar så det blir långa dag.


Li Liu och Francesco Deluca tittar på en datorskärm med bild på ett protein.

På bilden undersöker Li Liu och Francesco Deluca, doktorander i gruppen distributionen av ett protein som heter Sorbs1 i celler från människans koronarartär. I cellerna har en mekanokänslig transkriptionsfaktor överuttryckts. Instrumentet kallas ett konfokalmikroskop. Sorbs1 som sitter i så kallade ”focal adhesions” ökar kraftigt vid överuttryck av den mekanokänsliga transkriptionsfaktorn, och gruppen tror att det hjälper cellerna att gripa tag hårdare i underlaget för att motstå mekanisk kraft.


Katazyna Kawka med provrör på ett laboratorium.

Katazyna Kawka, BMA förbereder för genotypning, en metod som går ut på att bestämma förekomst av genetisk manipulation. Genetisk manipulation görs för att bestämma funktionen hos gener i levande organismer. Gruppen undersöker sedan blodtryck och sjukdomsutveckling, men även funktionen hos isolerade blodkärl hos möss som har den aktuella genetiska modifikationen. Med modern teknik kan man utföra genetiska manipulationer i en viss vävnad eller celltyp och på ett tidskontrollerat sätt. Det innebär att man kan ta steget från associations- och korrelationsanalyser och på riktigt undersöka orsakssamband med en genetisk intervention som är kontrollerad i tid och rum.


Foto på gruppens fem medlemmar.

Forskargruppen Cellulär biomekanik vid Institutionen för experimentell medicinsk vetenskap vid Lunds universitet, från vänster: Li Liu, Katazyna Kawka, Catarina Rippe, Karl Swärd och Francesco Deluca.


Porträttfoto på Karl Swärd

Karl Swärd är forskargruppschef för forskargruppen Cellulär biomekanik. Gruppen forskar om hur blodets krafter påverkar kärlväggen och tvärtom, det vill säga hur blodkärls mekaniska egenskaper påverkar blodtrycket. I centrum för forskningen står två familjer av mekaniskt aktiverade transkriptionsfaktorer. Karl Swärd läste på läkarprogrammet i Lund mellan 1989 och 1992 och började sedan forska. Han disputerade 1997 och gjorde sedan postdoc i Kanada. 2007 fick han en av Vetenskapsrådet rådsforskartjänster och nu är han professor på Medicinska fakulteten i Lund.


Text och foto: Agata Garpenlind

Länk till temasida Blodgivardagen 2020

Utan blod stannar vården. Den 14 juni är det Internationella blodgivardagen då alla blodgivare tackas. Vid Medicinska fakulteten uppmärksammar vi dagen med att lyfta en liten, liten del av all den forskning med relation till blod som görs vid universitetet.

Läs mer här

5 VIKTIGA FAKTA OM HÖGT BLODTRYCK

  • Högt blodtryck, när trycket passerar 140/90 mm Hg, räknas som en folksjukdom i Sverige.
  • I Sverige har nästan hälften av alla i åldersgruppen 65–85 år högt blodtryck.
  • De allra flesta människor vet inte om att de har för högt blodtryck eftersom det ofta inte ger några symtom. Därför är det viktigt att regelbundet låta kontrollera sitt blodtryck.
    Det är först vid riktigt högt blodtryck som symtom blir tydligare; trötthet, illamående och svår huvudvärk. Tillståndet kallas malign hypertoni.
  • Högt blodtryck är den främsta riskfaktorn för sjukdom i västvärlden. Hjärt- och kärlsjukdomar är den främsta dödsorsaken i västvärlden. En självklar förklaring är så klart att mekaniska krafter lätt kan få ett sprött kärlplack att spricka, men det är mera oklart hur ett högt blodtryck påskyndar bildningen av kärlplack. Här är verkningsmekanismer oklara och måste undersökas mer.
  • Man kan ofta själv förbättra sin kärlfunktion genom fysisk aktivitet, diet och läkemedel. Exempel på läkemedel är statiner, som sänker kolesterolnivån i blodet, och blodtryckssänkande läkemedel, som dämpar hjärtats pumpförmåga eller minskar artärernas sammandragning.

OM FORSKARGRUPPEN CELLULÄR BIOMEKANIK

Forskningsfältet cellulär biomekanik behandlar hur kemisk energi omvandlas till mekaniskt arbete och motsatsen, det vill säga hur mekaniska signaler uppfattas och omvandlas till ett biologiskt svar. Dessa processer är grundläggande och kritiska för liv. Dessa processer spelar också en central roll för utvecklingen av flera olika sjukdomstillstånd; åderförkalkning, hjärtsjukdom och cancer. En vävnad som vi studerar intensivt är kärlväggen som utsätts för kraftig mekanisk belastning (blodtryck, så kallade skjuvkrafter (deformationer utan volymförändring). Denna mekaniska belastning är sannolikt en viktig bidragande orsak till utveckling av åderförkalkning.

Gruppen består av:
Karl Swärd, 51, doktorsexamen i fysiologi, leder forskargruppen
Catarina Rippe, 48, doktorsexamen i medicinsk kemi

Li Liu, 30, läkare och doktorand
Francesco Deluca, 43, biomedicinare och doktorand
Katarzyna Kawka, 51, BMA, (delas med Sebastian Albinsson och Bengt-Olof Nilsson)